El
grupo de Diseño de Fármacos de la Universidad, constituido por los
profesores Beatriz de Pascual-Teresa, Ana Ramos, José
María Zapico, Claire Coderch, Irene Ortín, la
doctora Miryam Pastor y las estudiantes de doctorado Lourdes
Acosta y Laura Márquez-Cantudo, ha publicado recientemente
en la revista International
Journal of Molecular Sciences el diseño, síntesis y evaluación
biológica de nuevos compuestos para el tratamiento de la osteoartritis (OA).
La OA
es una enfermedad degenerativa que afecta muy frecuentemente a personas de edad
avanzada, y cuyos tratamientos actuales se basan en el suministro de fármacos
antiinflamatorios. Por ello, es necesario el desarrollo de nuevos fármacos para
esta dolencia, basados en otras estrategias. La enzima MMP-13 tiene un papel
clave en la degradación del cartílago y es una diana interesante para el diseño
de inhibidores con actividad en osteoblastos.
En
este trabajo, utilizando técnicas computacionales se han diseñados moléculas
capaces de unirse al centro activo de la enzima. "Las técnicas
computacionales son una herramienta muy eficaz para el diseño de nuevos
fármacos. Los experimentos de docking y dinámica molecular permiten predecir la
afinidad de una molécula por su receptor -en este caso la enzima MMP-13- y
analizar las interacciones moleculares más importantes en la formación del
complejo fármaco/receptor", comenta la profesora De
Pascual-Teresa.
Los
resultados del estudio computacional permitieron seleccionar las moléculas más
interesantes para su síntesis. La estrategia utilizada en la síntesis estuvo
basada en una reacción click, concretamente la cicloadición azida/alquino
catalizada por cobre. "La química click reúne una serie de
reacciones rápidas para conectar dos fragmentos moleculares de forma fiable y
compatible con otros muchos grupos funcionales, por lo que está siendo muy
utilizada en química biológica. En nuestro caso, nos ha servido para conectar
un fragmento que coordina el átomo de zinc presente en la MMP-13, con otro
fragmento diseñado para interaccionar con una subunidad específica de la enzima
que es la responsable de la selectividad observada", relata la
profesora Ramos.
Se ha
llegado así a una molécula soluble en agua con una actividad inhibitoria
potente, selectiva frente a otras metaloproteasas y una actividad prometedora
en células humanas relacionadas con la osteoartritis, que se ha seleccionado
para próximos estudios in vivo.
En
este estudio, se ha contado con la colaboración de la profesora Pilar
Ramos, responsable del área de Bioquímica y Biología Molecular de la
Universidad y el Dr. Alejandro Majali de la Universidad de
Graz (Austria) para los experimentos en células humanas de osteosarcoma. El
profesor Antonio Pineda de la Universidad de Navarra, la
doctora Leonor Puchades y María Nicolau del
Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (Valencia) y el Dr.
Loganathan Rangasamy, actualmente profesor en el Vellore Institute of
Technology (Vellore, India) y previamente investigador Marie Slodowska-Curie en la CEU USP, han colaborado en la expresión de MMP-13 y los estudios de RMN.